Опыт применения препарата "Корилип" у детей раннего возраста

При современном уровне развития медицины вопрос о применении средств метаболической терапии широко обсуждается как в научной среде, так и в системе здравоохранения. Привлекательной стороной терапии является возможность воздействия на обменные процессы ребенка, вместе с тем количество препаратов, разрешенных к применению у детей раннего возраста, чрезвычайно мало, и их эффективность и безопасность малоизучены [1–3].

Патент на изобретение «Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс» был разработан в Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук в 2000 г. Предпосылкой для разработки препарата послужила необходимость создания комплекса витаминов и коферментов, направленных на улучшение энергетики в клетках и тканях путем регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включение пировиноградной кислоты – окисление ее до ацетилКоА и окислительное декарбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты, которое можно было бы применять у детей раннего возраста.

Препарат Корилип появился на российском фармацевтическом рынке в 2003 г. Название препарата – первые буквы действующих компонентов «КО» – кокарбоксилаза, «РИ» – рибофлавин, «ЛИП» – липоевая кислота. Для периода новорожденности и раннего возраста был создан препарат Корилип-НЕО, который содержит в одном суппозитории 12,5 мг кокарбоксилазы, 1 мг рибофлавина, 6 мг липоевой кислоты. Таким образом, Корилип-НЕО  – комбинированный препарат, действие которого определяется эффектами входящих в его состав витаминов и коферментов, а также их синергичным действием.

Кокарбоксилазы гидрохлорид является дифосфорным эфиром тиамина (витамин В1). И является коферментом ферментов, участвующих в процессах углеводного обмена. Две основные реакции в организме – кокарбоксилирование и декарбоксилирование пировиноградной кислоты осуществляется при участии кокарбоксилазы. Рибофлавин (витамин В2) 6,7-диметил-9-(рибитил)- изоалаксодин. При поступлении в организм рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид. Последние являются коферментами флавопротеинов и участвуют в переносе водорода и регулировании окислительно-восстановительных процессов.

Рибофлавин принимает участие в процессах углеводного, белкового и жирового обмена. Он играет также важную роль в поддержании нормальной длительной функции глаза и синтеза гемоглобина.

Кислота липоевая является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, и играет важную роль в процессе образования энергии в организме. По характеру биохимического действия липоевая кислота приближается к витаминам группы В. Липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, помогает в процессе детоксикации при отравлениях солями тяжелых металлов и при других интоксикациях.

Показания к назначению препарата Корилип-НЕО, согласно инструкции к препарату: хроническая тканевая гипоксия, внутриутробная инфекция, синдром угнетения нервно-рефлекторной деятельности, метаболический ацидоз, неонатальная желтуха, гипотрофия [4–7].

Цель исследования: изучить влияние препарата Корилип-НЕО на адаптацию детей раннего возраста на примере детей от многоплодной беременности.

Материалы и методы: : Исследование выполнено на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ГБУЗ СО СГДКБ №1 им. Н.Н. Ивановой за период с 2012 по 2018 гг. В исследовании приняли участие 20 пар близнецов. Единоутробное развитие создавало одинаковые условия для плодов в отношении реализации пренатальных факторов риска, таких как хроническая внутриутробная гипоксия, внутриутробное инфицирование. Общий генетический материал и возраст детей создавал оптимальные условия для анализа результатов: 6 двоен дихориальные, 4 монохориальные. Проводимая детям в каждой паре терапия была идентична, за исключением факта назначения одному из близнецов препарата Корилип-НЕО. Метаболическая терапия с использованием препарата Корилип-НЕО назначалась тому ребенку из двойни, который хуже адаптировался к внеутробной жизни, а именно: имел меньший вес, синдром срыгивания, более выраженный синдром угнетения, метаболические нарушения.

Данные о распределении детей представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение детей по группам наблюдения

Критерии распределения  Группа 1 (основная) n = 20 детей Группа 2 (контрольная) n = 20 детей  Статистически значимый результат (Р≤0,05)
Состав (Р≤0,05) группы дети, получающие препарат Корилип-НЕО дети, не получающие препарат Корилип-НЕО 
Распределение по полу
Девочки, n  12 8 P=0,34
Мальчики, n 8 12
Распределение по возрасту на момент исследования, дни
Ме [Q10÷Q90]  17,8 [4;70] 17,8 [4;70]  -
Распределение по сроку гестации на момент родов, недели
М ± δ 36,6 ± 0,9 36,6 ± 0,9 -

Таким образом, распределение по группам однородное, не имеет статистически значимых различий и позволяет провести анализ эффективности терапии с использованием препарата Корилип-НЕО.

За всеми детьми проводилось клиническое наблюдение, определялись общеклинические и биохимические показатели крови и мочи, кислотно-основное состояние, проводились ультразвуковые обследования. Срок наблюдения составлял десять дней, т. е. был эквивалентен времени приема первого курса препарата Корилип-НЕО.

Полученные при исследовании данные были внесены в электронную базу на персональном компьютере в среде Windows 7 с использованием программы Microsoft Office Excel 2007 с последующей статистической обработкой с применением программы Statistica 6.0 фирмы STATSOFT. 

Весь полученный цифровой материал подвергался статистической обработке с заданным уровнем значимости (p) полученных результатов менее 0,05. Абсолютные величины представлены количеством матерей (детей) в выборке (n). Относительные величины выражены в процентах (%). 

В схему статистического анализа входили: дескриптивная статистика с вычислением для каждого показателя выборочной совокупности среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (δ) при нормальном распределении, медианы (Ме) и интерперцентильного размаха [Q10÷Q90] при распределении, отличном от нормального, также проведен дисперсионный анализ повторных измерений и использовался двусторонний точный критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди матерей наблюдаемых детей более чем у половины беременность протекала на фоне угрозы прерывания беременности, хронической фетоплацентарной недостаточности, гестоза, а родоразрешение произошло путем кесарева сечения. Из 20 двоен 12 были зачаты путем экстракорпорального оплодотворения.

Анамнез данных об акушерском анамнезе матерей и состоянии их здоровья представлен в таблицах 2 и 3.

Среди наблюдаемых детей в качестве основного диагноза зарегистрированы по МКБ-Х: недоношенность (Р07.1), малый размер плода к гестационному возрасту (Р05.1), гипоксически-ишемическая энцефалопатия (Р91.6), неонатальная желтуха (Р59.8), инфекционные болезни (Р37.8), родовая травма (Р13.4). Распределение по количеству детей представлено на рисунке 1.

Течение заболеваний протекало с различными симптомами, которые нередко сочетались. Недоношенность среди наблюдаемых детей не менее 36 недель, однако в половине случаев сопровождалась малым размером плода к гестационному возрасту, синдромом церебрального угнетения, метаболическим ацидозом, нарушением толерантности к питанию, нарушениями переферического кровотока в виде мраморности, также у детей отмечалось длительное сохранение нейтрофильного лейкоцитоза. У детей, родившихся доношенными, но имеющими малые размеры к гестационному возрасту, также отмечалось сочетание вышеперечисленных симптомов, кроме того, в 4 случаях регистрировался полицетемический синдром. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия проявлялась синдромом церебрального угнетения, нарушением толерантности к питанию, мраморностью кожных покровов. Неонатальная желтуха и родовая травма у детей также были неединственными диагнозами у детей. Поэтому статистическая обработка проведена по ведущим клиническим синдромам (табл 4).

Таблица 2. Особенности акушерского анамнеза матерей в группах наблюдения

Данные анамнеза n = 20 %
Акушерский анамнез
Первобеременные первородящие 8 40
Повторнобеременные первородящие 8 40
Повторнобеременные повторнородящие 4 20
Отягощенный акушерский анамнез (медицинские аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность) 8 40
Самопроизвольные роды 8 40
Оперативные роды (кесарево сечение) 12 60
Особенности течения настоящей беременности
Угроза прерывания беременности 12 60
Хроническая фетоплацентарная недостаточность 8 40
Гестоз 12 60

Таблица 3. Состояние здоровья матерей

Данные анамнеза n = 20 %
Соматические заболевания матерей
Аллергические болезни (бронхиальная астма, нейродермит, поллиноз) 8 40
Острые и обострение хронических респираторных заболеваний во время беременности 10 50
Обострение хронических оториноларингологических заболеваний 2 10
Обострение хронического пиелонефрита 4 20
Анемия беременных 4 20
Гипотиреоз 2 10

Дети основной группы, то есть те, которые получали препарат Корилип-НЕО, имели больше отклонений в состоянии здоровья на момент начала лечения. Несмотря на этот факт, на фоне терапии у детей в первой группе быстрее купировались вегетативные дисфункции и метаболический ацидоз (получены статистически значимые результаты). Интересен факт, что дети во второй группе наблюдения в 20% случаев сохраняли длительно полицетемический синдром, но этого не наблюдалось среди детей, получавших препарат Корилип-НЕО. Полицете мический синдром является проявлением хронической гипоксии, сгущения крови у новорожденных детей, то есть является неблагоприятным исходом адаптации новорожденного ребенка. При представлении результатов оценки эффективности лечения рассчитывали  показатели, принятые в доказательной медицине. Была составлена таблица сопряженности (табл. 5), в которой приводили частоту развития полицитемии в группе детей, получавших препарат Корилип-НЕО (основная группа), и группе детей, не получавших препарат Корилип-НЕО (контрольная группа). Р = 0,04 (двусторонний точный критерий Фишера).

Рисунок 1. Заболеваемость детей в группах наблюдения

Таблица 4. Патологические синдромы периода новорожденности и длительность их проявления в группах наблюдения

Отклонения в состоянии здоровья детей Группа 1. Основная n = 20 детей Дети, получающие препарат Корилип-НЕО Группа 2. Контрольная n = 20 детей Дети, не получающие препарат Корилип-НЕО Статистически значимый результат* (при р≤0,05)
Количество детей, n Длительность проявления, М ± δ Количество детей, n  Длительность проявления, М ± δ
Церебральное угнетение 16 7,2 ± 3,4 16 9,8 ± 0,5 0,07
Синдром срыгивания у новорожденных 4 4 ± 1,4 0 -  
Мраморность кожных покровов 16 4,0 ± 1,6 16 8,5 ± 2,3 0,0001*
Нейтрофильный лейкоцитоз 8 8,0 ± 1,4 8 8,5 ± 0,7 0,52*
Метаболический ацидоз (ВЕ более 5,0) 12 5,3 ± 1,5 12 3,0 ± 1,0 0,01*
Полицетемический синдром 1 2 7 6,0 ± 1,4  0,11 
Травматические повреждения 1 - 0 - -
Стигмы дисэмбриогенеза 2 - 0 - -
Синдром гипербилирубинемии* 16 10 ± 0 16 10 ± 0 -
Среднее количество нозологических форм на одного ребенка группы 3,9 3,6  
*Уровень билирубина за указанный период наблюдения у детей не соответствовал норме, динамика уровня билирубина представлена в таблице 6.

Таблица 5. Таблица сопряженности для оценки эффективности лечения препаратом Корилип-НЕО

  Изучаемый эффект (исход), случаи осложнений
  Есть Нет Всего
Группа 1 (основная) 1 (А) 19 (В)  20 (А+В)
Группа 2 (контрольная) 7 (С)  13 (Д)  20 (С+Д)

Затем рассчитывали рекомендованные показатели: ЧИЛ – частота исходов в группе лечения А/(А+В) ЧИК – частота исходов в группе контроля С/(С+Д) СОР (снижение относительного риска)  – относительное уменьшение частоты осложнений в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитываемое как (ЧИЛ-ЧИК)/ЧИК, приведен с 95% ДИ. Значения более 50% всегда соответствуют клинически значимому эффекту.

САР (снижение абсолютного риска)  – абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля, ЧИЛ-ЧИК.

ЧБНЛ  – число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, равно 1/САР.

ОШ  – отношение шансов показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в основной группе выше или ниже, чем в контрольной (А/В)/(С/Д). Значения ОШ от 0 до 1 соответствовало снижению риска, более 1 – его увеличению, ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.

Количественные результаты оценки показателей, характеризующих эффективность изучаемого и обычного методов лечения, по влиянию на частоту развития осложнений представлены в таблице 6.

Таблица 6. Ключевые показатели эффекта приема препарата Корилип-НЕО в основной группе по сравнению с контрольной группой

Показатель Результат
ЧИЛ, % 5,0%
ЧИК, % 35,0%
САР, %, 95% ДИ 30,0 ± 11,7
7,02–52,98
СОР, %, 95% ДИ  85,5 (5,7–98,1)
ОШ, 95% ДИ 0,098 (0,011–0,89)
ЧБНЛ, 95% ДИ 3,33 (1,88–14,25)

Таким образом, применение препарата Корилип-НЕО значительно снижает абсолютный риск развития полицитемии в среднем на 30%, а относительный риск на 85%. Для того чтобы предотвратить развитие полицитемии у 1 новорожденного, необходимо пролечить около 3,33 новорожденных (ЧБНЛ).

Повышенный уровень билирубина сохранялся у всех детей на протяжении всего времени наблюдения, однако динамика снижения уровня билирубина у детей в основной группе была более выражена, чем у детей в контрольной группе (табл. 7). 

Таблица 7. Динамика уровня билирубина за 10 дней лечения препаратом Корилип-НЕО

  Уровень билирубина на начало курса, ммоль/л Статистически значимый результат (при р≤0,05) Уровень билирубина на конец курса, ммоль/л Статистически значимый результат (при р≤0,05)*
Группа 1 166,00 ± 10,44 0,59 82,94 ± 6,77 0,0001 
Группа 2 172,81 ± 10,45 51,42 ± 6,77

Анализ динамики уровня билирубина также проводился с помощью дисперсионного анализа повторных измерений. Данные представлены в таблице 8 и на рисунке 2. 

Таблица 8. Результаты дисперсионного анализа повторных измерений для групп наблюдения

Параметры дисперсионного анализа  MS F p
Свободный член 895578,3  520,9087 0,000000
Основная/контрольная группы  2440,4 1,4194 0,242839
Ошибка дисперсии 1719,3    
Повторные измерения 167199,2  219,8630 0,000000
Повторные измерения билирубина в группах 5875,2  7,7258 0,009307
Ошибка дисперсии 760,5    

Статистически значимых отличий по уровню билирубина в начале исследования получено не было (р = 0,59). На фоне лечения у всех пациентов произошло статистически значимое снижение уровня билирубина, но за 10 дней наблюдения у детей, получающих Корилип-НЕО, уровень билирубина оказался в 2 раза ниже, чем у детей в контрольной группе, хотя он и не достиг возрастной нормы.

При наблюдении за динамикой веса у детей в группах наблюдения выявлены следующие закономерности: у детей основной группы (получавших препарат КорилипНЕО) вес при рождении был меньше, чем у детей контрольной группы. Соответственно, вес детей в первой группе – 2410 ± 247 г., второй – 2594 ± 242 г (р = 0,04). Также у детей основной группы потеря в весе в первые дни жизни была несколько больше (р = 0,9), чем у детей контрольной группы – 132 ± 55 г (6 ± 2,4%) и 131 ± 74 г (5,2 ± 3,0%) соответственно. Несмотря на это, дети, получающие препарат Корилип-НЕО (основная группа), за 10 дней терапии имели более выраженную весовую прибавку, чем дети в контрольной группе: 314 ± 96 г и 280 ± 69 г (р = 0,34) соответственно. Таким образом, несмотря на то что дети при рождении имели меньший вес (статистически значимый результат) и чуть большую потерю в весе в первые дни жизни, но получали препарат Корилип-НЕО, они сравнялись по антропометрическим показателям с детьми второй группы.

Рисунок 2. Динамика уровня билирубина в группах наблюдения

По данным инструкции к препарату, возможны побочные действия на препарат Корилип-НЕО в виде общих и местных аллергических реакций, диспептических явлений. Однако при проведении наблюдательного исследования побочных реакций зарегистрировано не было.

 

ВЫВОДЫ:

1. Препарат Корилип-НЕО показал себя как безопасное лекарственное средство у детей раннего возраста.

2. Более выраженный эффект отмечен при применении препарата в лечении гипотрофии, неонатальной желтухи, вегатативных нарушений, субкомпенсированных метаболических нарушений.

3. Менее выраженное воздействие отмечено на синдром угнетения нервно-рефлекторной деятельности.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.